Avatar de l’utilisateur
jlt
Administrateur - Site Admin
Messages : 28
Enregistré le : mar. août 08, 2006 11:44 am
Localisation : Rhone
Contact : Site Internet

La polyglobulie primitive ou maladie de Vaquez

sam. mai 05, 2007 5:07 pm

Définition :
Votre médecin vient de porter un diagnostic de polyglobulie primitive (dont les synonymes possibles sont maladie de Vaquez ou dans les articles d’origine anglo-saxonne polycythémia vera = polyglobulie vraie).
Cela signifie qu’il a constaté une augmentation de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des globules rouges dans votre sang. Il a été en mesure de conclure que cet excès n’est la conséquence d’aucun des mécanismes connus (2) d’augmentation de ces valeurs comme il s’en produit en cas d’hémoconcentration (diminution de la quantité de plasma contenu dans le sang par rapport aux globules rouges), d’anoxie tissulaire (défaut d’apport d’oxygène aux tissus) ou tout autre mécanisme induisant la production d’érythropoïétine(9,15) en excès.
C’est ce que signifie le terme primitif (sans cause connue) (2). Il veut dire que les maladies respiratoires ou cardiaques ou à titre exceptionnel un séjour prolongé à très haute altitude (Andes ou Himalaya) capables d’induire cette anoxie ont été éliminés ainsi que l’éventualité d’une sécrétion anormale d’érythropoïétine par certaines tumeurs surtout rénales, ou qu’enfin, un apport volontaire de substances à activité érythropoïétiques sont exclus.
La constatation d’une production excessive, non régulée, de globules rouges conduit à l’idée d’un fonctionnement excessif de la moelle osseuse seule productrice des trois sortes de cellules sanguines (1) chez l’adulte normal. Cette notion est celle qui fonde le concept de « syndrome myéloprolifératifs» (3). Le concept de syndrome myéloprolifératif sous tend l’idée de production non régulée par la moelle osseuse d’une ou plusieurs des lignées sanguines « myéloïdes » (3) (Globules rouges ; Polynucléaires neutro, éosino ou basophiles ainsi que les monocytes ; plaquettes).

Dans la polyglobulie, cette surproduction prédomine sur les globules rouges. Son origine est restée mystérieuse jusqu’en 2005 où plusieurs groupes, en particulier en France celui de William Vainchenker, ont décrit la présence dans l’ensemble des cellules myéloïdes des polyglobulies primitives, d’une mutation activatrice V617F dans le gène de la Janus Kinase JAK2. Cette anomalie acquise d’un gène jouant un rôle dans la transmission au noyau des cellules des messages reçus par les récepteurs situés à leur surface permet de comprendre comment les lignées cellulaires acquièrent une hypersensibilité ou une indépendance vis-à-vis des diverses cytokines. Par exemple cette mutation induit un état de stimulation permanente de la voie de transmission des signaux induits habituellement uniquement par la fixation de l’érythropoïétine sur son récepteur spécifique à la surface des cellules à l’origine des lignées de globules rouges. Cette mutation a ouvert la voie à un diagnostic moléculaire précis de la maladie de Vaquez*.

Symptômes et éléments nécessaires au diagnostic.

Symptômes
La découverte de la maladie est le plus souvent fortuite à l’occasion d’une prise de sang comportant une numération avec formule sanguine chez une personne ne signalant aucun symptôme particulier.
Des signes fonctionnels traduisant l’hyperviscosité sanguine peuvent attirer l’attention : maux de tête persistants, vertiges, on y rattache parfois le prurit (envie de se gratter sans raison) déclenché par le contact avec l’eau.
Trois types de manifestations différentes peuvent révéler ou parfois émailler l’évolution de la maladie.
Les manifestations ischémiques (6) transitoires.
Ces manifestations ischémiques peuvent porter sur les extrémités des membres, orteils surtout, source de brûlures, les territoires oculaires accès de vision double (diplopie), modification du champ visuel ou d’autres territoires du cerveau source de manifestations déficitaires réversibles.
Les thromboses : oblitération durable d’une veine ou d’une artère par un caillot sanguin. Il peut s’agir de thromboses des veines profondes des membres (phlébites) qui peuvent se compliquer d’embolies pulmonaires (migration du caillot vers la circulation pulmonaire). De thromboses des veines profondes de l’abdomen ou thromboses splanchniques (thrombose de la veine porte ou des veines hépatiques- syndrome de Budd-Chiari).
Les thromboses artérielles peuvent concerner le cerveau (accident vasculaire cérébral ou AVC) le cœur (infarctus du myocarde) les artères des membres, oblitérations artérielles aiguës difficiles à distinguer parfois des complications d’artérite des membres inférieurs.
Les manifestations hémorragiques peuvent rester mineures : ecchymoses sur la peau, saignement de nez ou se révéler plus sévères : hémorragies digestives. Elles sont volontiers provoquées par la prise non contrôlée d’aspirine ou une intervention chirurgicale réalisée sans précaution.
Eléments nécessaires au diagnostic :
Le diagnostic de polyglobulie est basé sur la mise en évidence, d’abord sur la numération sanguine, d’un excès de production des Globules rouges par la moelle osseuse.
L’hématocrite (7)(volume occupé par les globules rouges dans un volume donné de sang qui comporte aussi du plasma) est souvent la mesure la plus « parlante » pour déceler cet excès. Le taux d’hémoglobine (quantité d’hémoglobine contenue dans les globules rouges) ; le nombre de globules rouges, varient de toutes façons dans le même sens. Une polyglobulie est possible dès que la valeur de l’hématocrite dépasse la valeur médiane observée chez les individus normaux. Cette valeur normale médiane est différente chez l’homme et la femme (47% chez l’homme ; 42% chez la femme).
La mesure de la masse totale des globules rouges de l’organisme est possible par détermination de l’espace de diffusion des globules rouges marqués au chrome ou au technétium radioactif : c’est la mesure du volume sanguin isotopique. Il est souhaitable de l’associer à une mesure isotopique du volume plasmatique marqué à l’iode radioactif. C’est cette mesure qui traditionnellement établit dans les cas ou l’hématocrite n’est pas augmenté de façon caricaturale (> 56% chez la femme ; > 60% chez l’homme) la réalité de la polyglobulie.
La preuve indirecte d’une prolifération non contrôlée de la moelle est apportée par l’association d’arguments tirés de la numération : excès associé de polynucléaires neutrophiles ou de plaquettes ou d’une splénomégalie découverte à l’examen clinique.
La diminution du taux d’érytropoïétine circulante et la recherche d’une pousse spontanée des progéniteurs érythrocytaires (9) sont maintenant supplantées par la recherche de la mutation de JAK2 qui fournit directement la preuve de l’existence d’une myéloprolifération clonale (4). En revanche la présence de la mutation de JAK2 chez 50% à 70% des thrombocytémies essentielles et environ 50% des splénomégalies myéloïdes ne permet pas d’utiliser ce marqueur comme seul argument en faveur d’une polyglobulie primitive.

Evolution , pronostic et surveillance.

Evolution :

L’évolution de la polyglobulie primitive peut être analysée selon trois angles différents :
1) La durée de vie :
Il est admis que cette maladie, non traitée, raccourcit nettement l’espoir de vie des malades. En revanche une polémique s’est établie récemment pour établir si l’espoir de vie des patients traités était encore inférieur ou non à celui d’un groupe d’individus de même age. Ceci indique que globalement, si cette réduction de l’espoir de vie persiste elle reste d’ampleur limitée.
2) Les complications vasculaires.
Le risque des complications vasculaires a été stratifié selon des paramètres cliniques simples :
  • • Chez les patients non traités le risque thrombotique est avant tout imputable à l’hyperviscosité sanguine corrélée à l’hématocrite
    • Après 60 ans l’age augmente significativement le risque thrombotique .
    • De même que les antécédents de thrombose veineuse ou artérielle.
    • En plus de ces paramètres l’association des facteurs habituels de risque vasculaire influence le risque thrombotique (tabac, hypertension hypercholestérolémie..).
    • l’élévation du nombre des leucocytes au dessus de 15000x109/L et l’ampleur de l’expression de la mutation de JAK2 dans les polynucléaires neutrophiles ont été rapportés tout récemment comme des facteurs indépendants prédictifs du risque de thrombose.
Les malades ayant plus de 60 ans, des antécédents de thrombose, une hyperleucocytose supérieure à 15 000x109/ L sont considérés comme à risque élevé de complications vasculaires et sont des candidats à l’utilisation de traitements cytoréducteurs.
L’évolution du syndrome myéloprolifératif.
Un nombre appréciable de patients, dont le pourcentage reste cependant paradoxalement encore contesté, progresse au cours du temps vers la myélofibrose. Certains indices font penser que leur fréquence serait variable selon le traitement reçu, la définition de la maladie (classification OMS) ou, de façon plus intéressante, l’ampleur de l’expression de la mutation de JAK2 dans les polynucléaires neutrophiles
La fréquence de la progression ou de la transformation de la maladie en myélodysplasie ou en leucémie aiguë est estimée à 10 à 15%. Les facteurs qui peuvent jouer un rôle sont l’utilisation de certains traitements (Phosphore 32, agents alkylants) ; la nécessité d’avoir recours à plusieurs séries de traitements cytoréducteurs pour contrôler la maladie (agents alkylants ou non alkylants).
Objectifs du traitement :
La prévention du risque vasculaire et avant tout thrombotique est l’objectif principal du traitement de la polyglobulie. Il passe impérativement par le contrôle de l’hématocrite qui doit être maintenu en permanence au dessous de 45%.
Le contrôle systématique des facteurs associés du risque vasculaire (tabagisme, hypertension artérielle, hypercholestérolémie, surcharge pondérale) fait partie des mesures de bon sens.
L’adjonction systématique au traitement par saignées ou par agent cytoréducteur d’aspirine à faible dose, en dehors de ses contre-indications, diminue de façon significative le risque résiduel de thrombose, comme l’a montré récemment l’étude ECLAP.
La question actuellement posée concerne l’effet d’une réduction de l’expansion du clone de cellules myéloides caractérisant la maladie sur le risque thrombotique et au delà sur celui de progression vers la myélofibrose ou la transformation de la maladie. La réduction du nombre de saignées nécessaires pour contrôler l’hématocrite, le retour de la leucocytose ou des plaquettes à des valeurs normales étaient jusqu’à présent, avec la régression de la splénomégalie, les seuls éléments de contrôle possible. La diminution voire la disparition possible de l’expression de la mutation JAK2 dans les polynucléaires circulants observées avec certains traitement fournissent maintenant une nouvelle perspective à explorer.
Stratégie thérapeutique.
La normalisation de l’hématocrite par la répétition des saignées, l’adjonction d’un traitement systématique par aspirine à faible dose suffisent parfois à contrôler durablement la situation chez les individus jeunes sans facteurs de risque associé dont la maladie est peu proliférative. L’intérêt de cette attitude est de n’introduire aucun des risques supplémentaires liés à l’utilisation au très long terme de certains traitements.
L’impossibilité d’obtenir une stabilisation par le traitement précédent (saignées trop fréquentes, augmentation de la taille de la rate, de la leucocytose ou des plaquettes) ou la présence de facteurs supplémentaires de risques liés à l’age, aux antécédents ou à des facteurs vasculaires non contrôlables, conduit à la mise en œuvre d’un traitement myélosuppresseur.
Le choix du traitement myélosuppresseur est limité : Hydroxyurée ou Pipobroman préférés si le patient a plus de 50 ans. Inclusion possible dans des essais thérapeutiques contrôlés utilisant l’interféron pégylé au dessous de cet age.


Rappels :

1 : Il existe 3 sortes de cellules sanguines chez l’adulte normal. Les globules rouges dont on explore la quantité, suffisante ou non, par le taux d’hémoglobine (quantité suffisante > 13 gr /dL chez l’homme et 12 gr /dL chez la femme). Les plaquettes dont les valeurs normales se situent entre 150.000 et 450.000 x109/ L. Les leucocytes ou globules blancs qu’il vaut mieux considérer lignée par lignée et en valeurs absolues (Polynucléaires neutrophiles 1 500-7 000/mm3 ou 1.5-7.0 x109/ L ; polynucléaires éosinophiles 0-500/mm3 ; Polynucléaires basophiles 0-50 /mm3 – Lymphocytes 1 500-4 000/mm3 – Monocytes 100-1000 /mm3 )

2 : La constatation du caractère primitif d’une augmentation des plaquettes de même que celle d’une polyglobulie (augmentation de la masse de globules rouges dans l’organisme) ou d’une hyperleucocytose (augmentation des globules blancs et notamment d’une partie de ces globules blancs : les polynucléaires), conduit à l’idée d’un fonctionnement excessif de la moelle osseuse.

3 : Concept de syndrome myél-prolifératifs. Syndrome signifie ensemble de maladies ayant des traits communs, notamment des mécanismes de survenue apparentés. Prolifératif fait allusion au mécanisme de surproduction par la moelle osseuse (myélo) d’une ou plusieurs sortes de cellules sanguines. Le concept de syndrome myéloprolifératif sous entend donc un excès de production par la moelle osseuse d’une ou plusieurs des lignées sanguines « myéloïdes » (les globules rouges ; les polynucléaires neutro, éosino ou basophiles ainsi que les monocytes ; les plaquettes). Cette surproduction n’est pas physiologique, réactionnelle à une cause connue et implique donc un dérèglement (mutation ou translocation survenant dans les cellules « souches » à l’origine de ces lignées).

4 : La leucémie myéloïde chronique est également un syndrome myéloprolifératif où l’excès de production porte principalement sur les polynucléaires neutrophiles du sang, Il englobe en fait souvent toutes les variétés de polynucléaires du sang (polynucléaires neutrophiles, basophiles et même éosinophiles) et intéresse aussi souvent les plaquettes. On sait depuis assez longtemps que l’événement qui préside à son développement est la survenue , dans une cellule souche, d’une translocation chromosomique (t(9 ;22)) c’est a dire une cassure des « bras » de deux chromosomes (9 et 22) avec échange des extrémités libérées. Ce phénomène se traduit par la formation d’un chromosome de dimension réduite dit chromosome Philadelphie ou Ph qui se transmet à toute la descendance de cette cellule souche. Cet événement n’est pas congénital ni héréditaire car il peut se produire dans l’adolescence ou a l’age adulte. Il intéresse une cellule souche unique (les cellules souches sont celles qui sont à l’origine de l’ensemble des lignées de cellules sanguines déjà envisagées par l’intermédiaire de leurs précurseurs
[précurseurs des globules rouges= érythroblastes, précurseurs toutes les variétés de polynucléaires = myéloblastes ou myélocytes et précurseurs des plaquettes= mégacaryoblastes ou mégacaryocyte] par des phénomènes successifs de différenciation et de maturation. Cet ensemble de cellules, descendantes d’une cellule souche unique est aisément reconnaissable par la présence du chromosome Ph et constitue un clone cellulaire. Le chromosome Ph permet par l’examen des chromosomes de la moelle ou plus simplement maintenant par la recherche de sa traduction dans les polynucléaires du sang (transcrit BCR/ABL qui est le résultat de la cassure chromosomique) d’identifier aisément la leucémie myéloïde chronique.

5 : Pour la raison précédente (facilité du diagnostique du fait d’un marqueur spécifique) et en raison d’une évolution et d’une prise en charge très différentes on étudie à part ces 2 types de syndromes myéloprolifératifs. Les trois premiers : thrombocytémie essentielle, polyglobulie primitive, splénomégalie myéloïde sont regroupés souvent en syndromes myéloprolifératifs Ph négatifs.

6 : Le terme d’ischémie transitoire signifie suspension transitoire de l’afflux de sang normal dans un territoire de l’organisme. La suspension de l’afflux de sang est le plus communément rapportée à un agrégat de plaquettes, anormalement activées et, de ce fait, agrégées entre elles. Cette ischémie porte le plus souvent sur les tout petits vaisseaux. Un exemple très classique est la survenue d’accès de brûlures des orteils accompagnés souvent de modifications de la couleur et de la température locales. L’aspirine qui supprime l’activation donc l’agrégation des plaquettes entre elles est un moyen de soulager et de prévenir la récidive de ces phénomènes ischémiques.

7 : L’hématocrite (volume occupé par les globules rouges dans un volume donné de sang qui comporte aussi du plasma) est une autre façon, comme le taux d’hémoglobine (quantité d’hémoglobine contenue dans les globules rouges), d’évaluer le nombre de globules rouges dans le sang. L’hématocrite est souvent la mesure la plus « parlante » pour déceler un excès de la masse totale des globules rouges de l’organisme c’est à dire une polyglobulie. Cette éventualité est possible dès que la valeur de l’hématocrite dépasse la valeur médiane observée chez les individus normaux. Cette valeur normale médiane est différente chez l’homme et la femme (47% chez l’homme ; 42% chez la femme).

8: La biopsie médullaire ou biopsie de la moelle osseuse est faite dans l’os iliaque (au niveau du bassin), sous anesthésie locale, par le médecin. Elle montre la richesse en cellules, à l’origine des diverses lignées sanguines, de la moelle osseuse. Les mégacaryocytes qui sont à l’origine des plaquettes du sang peuvent revêtir un aspect particulier, atteindre une taille anormalement grande ou tendre à se regrouper en amas qui sont autant d’indices pouvant confirmer le diagnostic de syndrome myéloprolifératif et même orienter vers la nature de celui-ci (formes débutantes de myélofibrose). Ces considérations anatomo-pathologiques son à l’origine de la classification OMS. La biopsie médullaire est la seule technique permettant d’étudier la trame de la moelle (fibres de réticuline, recherche d’une myélofibrose collagène) et les anomalies des vaisseaux.

9: Les progéniteurs érythrocytaires sont les cellules intermédiaires, dans la différenciation cellulaire, entre les cellules souches et les érythroblastes, précurseurs eux mêmes des globules rouges. Ces cellules à l’état normal sont incapables de se différencier, dans l’organisme ou dans une boite de Petri, en l’absence d’érythropoïétine. Au cours des syndromes myéloprolifératifs, le phénomène de pousse « spontanée » des progéniteurs érythrocytaires, c’est à dire de pousse en boite de Petri en l’absence d’érythropoïétine est observé dans 100% ou presque des polyglobulies primitives, 50% des thrombocytémies et un certain nombre de splénomégalies myéloïdes.

10 : Le phénotype est l’aspect clinique dominant. Dans la thrombocytémie essentielle prolifération paraissant porter uniquement sur les plaquettes et dans la polyglobulie primitive principalement sur les globules rouges ou comporter comme trait dominant une fibrose de la moelle osseuse et une métaplasie myéloïde de la rate dans la splénomégalie myéloïde.




11 : Splénomégalie : grosse rate. La rate située dans le ventre sous les côtes du coté gauche ne peut être palpée à l’état normal. Quand elle grossit on la palpe sous les côtes. La rate est un organe lymphoïde chez l’adulte c’est à dire un organe où se développent les lymphocytes et cellules apparentées comme dans les ganglions. C’est aussi un organe de stockage des cellules sanguines globules rouges, globules blancs, plaquettes.


12 : Myéloïde : qui a rapport avec la moelle osseuse.
Par exemple (3) les éléments « myéloïdes » du sang incluent les globules rouges ; les polynucléaires neutrophiles, éosinophiles ou basophiles ainsi que les monocytes et les plaquettes.

13 : La « métaplasie myéloïde » est la production de cellules sanguines myéloïdes en dehors de la moelle osseuse. La métaplasie de la rate est une modification à la fois de sa composition et de sa fonction. La métaplasie myéloïde de la rate la fait ressembler dans sa composition et se comporter comme la moelle osseuse :production des éléments myéloïdes du sang.

14 :Splénomégalie myéloïde signifie production de cellules sanguines myéloïdes dans la rate (qui de ce fait augments de volume).


15 : Erythropoïétine : substance normalement secrétée par le rein pour stimuler la production des Globules rouges par la moelle osseuse.

16 : Erythroblastes : précurseurs des globules rouges.

17 : Mutation de JAK2 : La présence de cette mutation a été retrouvée chez plus de 90% des polyglobulies primitives, 50 à 70% des thrombocytémies primitives ; 50% des splénomégalies myéloïdes.


Pr. Jean BRIERE
Le 02/03/2007.

Retourner vers « Maladie de Vaquez »

Connexion  •  M’enregistrer